Cancer Cell:肌苷诱导 CAR-T 细胞的干性特征并增强其效力
来源：生物谷原创 2024-01-31 13:52
来自美国加利福尼亚州斯坦福大学医学院斯坦福癌症研究所癌症细胞治疗中心的Dorota D. Klysz教授及团队研究了 CD39 的生物学特性以及Ado在衰竭的人类T细胞功能失调中的作用。
腺苷（Ado）是一种免疫抑制核苷，有助于肿瘤微环境（TME）中的免疫逃避。CD39和CD73将ATP代谢为腺苷，要通过A2aR信号介导免疫抑制。在人体中，大多数 Tregs 都表达 CD39，CD73 的表达可由缺氧诱导因子 1-α（HIF1a）诱导。尽管一些研究表明预后的改善与 CD39 肿瘤浸润淋巴细胞数量的增加有关，但功能性研究表明，CD39 标志着功能失调、衰竭的 T 细胞。CAR-T 细胞对难治性 B 细胞恶性肿瘤非常有效，但对实体瘤的疗效较差，衰竭是限制 CAR-T 细胞疗效的一个主要因素。
近段时间，来自美国加利福尼亚州斯坦福大学医学院斯坦福癌症研究所癌症细胞治疗中心的Dorota D. Klysz教授及团队利用体外人 CAR-T 细胞衰竭模型，观察到衰竭的 CD8CD39 T 细胞共同表达 CD73、产生 Ado 并通过 A2aR 介导与 Ado 相关的抑制作用，他们研究了 CD39 的生物学特性以及 Ado 在衰竭的人类 T 细胞功能失调中的作用，旨在通过设计腺苷抗性来增强 CAR-T 细胞的效力，为细胞制造提供了一个增强效力的平台。
结果显示，CD39 标志着功能高度失调的 CD8 T 细胞衰竭亚群，该亚群通常表达 CD73，表现出抑制性 T 细胞的表型特征，并通过 Ado 的产生和 A2aR 的信号传导介导免疫抑制。ADA-OE可增加干细胞记忆亚群的频率，减少衰竭的祖细胞和衰竭的亚群，即ADA分解代谢的代谢活性产物INO与CAR-T细胞的干性编程有关。根据 RNA 表达水平，研究的数据表明 ENT1 是 CAR-T 细胞中主要的 INO 转运体，INO 显著增强了与干性相关的基因程序的转录，并下调了参与嘌呤能信号转导的基因，这与 CAR-T 细胞的腺苷抗性增强和效应功能显著增强有关。这些数据支持这样一个模型：INO诱导的代谢编程驱动多胺合成，进而增强氧化磷酸化，导致T细胞的表观遗传编程走向干性。
肌苷（INO）在体外诱导干性并增强CAR T细胞功能
总之，INO 是一种强效的 T 细胞干性诱导剂，能显著调节 T 细胞的新陈代谢、增强功能并诱导表观遗传编程。与基于葡萄糖的标准培养基相比，INO 可用于制造效力更强的细胞产品。虽然许多抑制阿多生成或信号传导的方法正在开发中，在代谢TME中的阿多并生成INO的方法可能会被证明在增强抗肿瘤免疫力方面更有效。
参考文献：
Klysz DD, Fowler C, et. Inosine induces stemness features in CAR-T cells and enhances potency. Cancer Cell. 2024 Jan 17:S1535-6108(24)00008-4. doi: 10.1016/j.ccell.2024.01.002. Epub ahead of print. PMID: 38278150.
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